Scheda monografica: Resolor 28cpr Riv 1mg - Shire Italia Spa


Resolor 28cpr Riv 1mg - Shire Italia Spa

Compresse rivestite in Blister opaco

Prezzo: 64.7€ (IVA: 10%)

  • Tipo prodotto:

    Farmaco etico

    Classe:

    C

    Principio Attivo:

    Prucalopride succinato

    ATC:

    A03AE04 - Prucalopride

    Nome Azienda:

    Shire Italia Spa

    Ricetta:

    RR - ricetta ripetibile art.88 DL 219/06

    SSN:

    Non concedibile

    Degrassi:

    Specialità medicinali con prescrizione medica

    Conservazione:

    Al riparo da luce e umidità

    Scadenza:

    48 mesi

  • Denominazione:

    RESOLOR 1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

    Categoria farmacoterapeutica:

    Agonisti selettivi dei recettori della serotonina.

    Principi attivi:

    Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di prucalopride (come prucalopride succinato).

    Eccipienti:

    Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, silice colloidale diossido, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, lattosio monoidrato, triacetina, titanio diossido (E171), macrogol 3000.

    Indicazioni:

    Trattamento sintomatico della costipazione cronica nelle donne a cui ilassativi non riescono a fornire adeguato sollievo.

    Controindicazioni / Effetti Secondari:

    Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza renale che richiede dialisi. Perforazione od ostruzione intestinale a causa di disturbi strutturali o funzionali della parete dell'intestino, ileo ostruttivo, gravi condizioni infiammatorie del tratto intestinale quali morbo di Crohn e colite ulcerativa, nonche'megacolon/megaretto tossico.

    Posologia:

    Donne: 2 mg una volta al giorno. Uomini: la sicurezza e l'efficacia per l'utilizzo da parte degli uomini non sono state stabilite in studi clinici controllati. Anziani (> 65 anni): iniziare con 1 mg una volta al giorno; se necessario la dose puo' essere aumentata fino a 2 mg una volta al giorno. Il farmaco non e' raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni fino a quando non saranno disponibili nuovi dati. La dose per i pazienti affetti da grave insufficienza renale e' 1 mg una volta al giorno. Non e' richiesta alcuna modifica nella dose per pazienti affetti da insufficienza renale da lieve a moderata. I pazienti affetti da grave insufficienza epatica iniziano con unadose di 1 mg una volta al giorno, che puo' essere aumentata a 2 mg se necessario per migliorare l'efficacia e se la dose di 1 mg e' ben tol lerata. Non e' richiesta alcuna modifica nella dose per i pazienti affetti da insufficienza epatica da lieve a moderata. Per via della specifica modalita' di azione della prucalopride una dose giornaliera superiore a 2 mg non si prevede possa determinare un aumento dell'efficacia. Se l'assunzione di prucalopride una volta al giorno non e' efficace dopo 4 settimane di trattamento, occorrera' esaminare nuovamente il paziente e valutare l'opportunita' di continuare il trattamento. L'efficacia della prucalopride e' stata dimostrata in studi in doppio cieco controllati con placebo di una durata fino a 3 mesi. In caso di trattamento prolungato il beneficio dovra' essere rivalutato a intervalli regolari. Il farmaco e' destinato all'uso orale e puo' essere assunto cono senza cibo, a qualsiasi ora del giorno.

    Conservazione:

    Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dall'umidita'.

    Avvertenze:

    La via di eliminazione principale della prucalopride e' l'escrezione renale. Si raccomanda una dose di 1 mg in soggetti con grave insufficienza renale. Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti con grave insufficienza epatica, perche' i dati sull'uso in tali pazienti sono limitati. Pazienti affetti da una concomitante patologia grave e clinicamente instabile non sono stati studiati. Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti in queste condizioni, in particolare in pazienti che sono stati affetti da aritmie o da patologia cardiovascolare ischemica. In caso di diarrea grave, l'efficacia dei contraccettivi orali puo' essere ridotta; si raccomanda quindi il ricorsoa un metodo contraccettivo supplementare per prevenire il possibile i nsuccesso della contraccezione orale (vedere le informazioni sulla prescrizione del contraccettivo orale). La sicurezza e l'efficacia per l'utilizzo da parte degli uomini non sono state stabilite in studi clinici controllati. Per tale motivo se ne sconsiglia l'utilizzo da parte degli uomini fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati in merito. Le compresse contengono lattosio.

    Intererazioni:

    La prucalopride ha un basso potenziale di interazione farmacocinetica.Viene escreta in larga misura immodificata nelle urine e il metabolis mo in vitro e' molto lento. Sebbene siano noti 8 diversi metaboliti, il piu' abbondante di questi, il prodotto acido carbossilico della O-demetilazione ossidativa della catena laterale, rappresenta meno del 4% della dose. La prucalopride non ha inibito attivita' specifiche del CYP450 negli studi in vitro nei microsomi epatici umani, a concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico. Sebbene la prucalopride possa costituire un debole substrato per la glicoproteina P (P-gp), a concentrazioni clinicamente rilevanti essa non e' un inibitore di P-gp. >>Effetti della prucalopride sulla farmacocinetica di altri farmaci. E' stato riscontrato un aumento del 30% nelle concentrazioni plasmatiche di eritromicina durante un trattamento concomitante con prucalopride. La prucalopride non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica del warfarin, della digossina, dell'alcol, e della paroxetina o dei contraccettivi orali. >>Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica di prucalopride Il ketoconazolo (200 mg b.i.d.), un potente inibitore di CYP3A4 e di P-gp, ha incrementato l'esposizione sistemica alla prucalopride approssimativamente del 40%. E' lecito attendersi interazioni di rilevanza analoga in associazione ad altri potenti inibitori di P-gp quali il verapamil, la ciclosporina A e la chinidina. Le dosi terapeutiche di probenecid, cimetidina, eritromicina e paroxetina non hanno inciso sulle farmacocinetiche della prucalopride. Non sono state osservate interazioni con il cibo.

    Effetti Indesiderati:

    Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune (>= 1/1.000, <1/100): anoressia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune (>= 1/ 10): cefalea; comune (>= 1/100, < 1/10): capogiri; non comune: tremori. Patologie cardiache. Non comune: palpitazioni. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, diarrea, dolore addominale; comune: vomito, dispepsia, emorragia rettale, flatulenza, borborigmi intestinali anomali. Patologie renali e urinarie. Comune: pollachiuria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune:affaticamento; non comune: febbre, malessere.

    Gravidanza e Allattamento:

    L'esperienza con prucalopride in gravidanza e' limitata. Il farmaco non e' raccomandato in gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. La prucalopride viene escreta nel latte materno. Alle dosi terapeutiche non si prevedono tuttavia effetti sui neonati/bambini allattati al seno. L'impiego del medicinale non e' raccomandato durante l'allattamento. Studi sugli animali indicano che non vi e' alcun effetto sulla fertilita'maschile o femminile.

  • Proprietà Farmacodinamiche:

    Categoria farmacoterapeutica: Agonisti selettivi dei recettori della serotonina, codice ATC: A03AE04.

    Meccanismo d’azione

    La prucalopride è una diidrobenzofurancarbossamide con attività procinetica gastrointestinale. La prucalopride è un agonista selettivo ad alta affinità del recettore della serotonina (5-HT4) e ciò spiega probabilmente i suoi effetti procinetici. In vitro è stata rilevata un’affinità per altri recettori soltanto a concentrazioni che superano la sua affinità al recettore 5-HT4 di almeno 150 volte. Nei ratti la prucalopride in vivo a dosi al di sopra di 5 mg/kg (30-70 volte superiori all’esposizione clinica) induce iperprolattinemia causata da un’azione antagonista nei confronti del recettore D2.

    Nei cani, la prucalopride altera gli schemi di motilità del colon attraverso la stimolazione del recettore della serotonina 5-HT4: essa stimola la motilità del colon prossimale, migliora la motilità gastroduodenale e accelera il ritardato svuotamento gastrico. La prucalopride induce inoltre contrazioni giganti di migrazione. Queste sono equivalenti ai movimenti di massa del colon nell’uomo e forniscono la principale forza propulsiva per la defecazione. Nei cani, gli effetti osservati nel tratto gastrointestinale sono sensibili al blocco con antagonisti selettivi del recettore 5-HT4, dimostrando con ciò che gli effetti osservati vengono esercitati attraverso l’azione selettiva sui recettori 5-HT4.

    Esperienza clinica

    L’efficacia della prucalopride è stata dimostrata in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, di 12 settimane controllati con placebo in soggetti affetti da costipazione cronica (n = 1.279 trattati con prucalopride, 1.124 femmine, 155 maschi). Le dosi di prucalopride prese in esame in ciascuno di questi tre studi sono state di 2 mg e 4 mg una volta al giorno. L’endpoint di efficacia primario era rappresentato dalla percentuale (%) di soggetti che raggiungevano la normalizzazione dei movimenti intestinali definita come una media di tre o più movimenti spontanei e completi dell’intestino (Spontaneous complete bowel movements, SCBM) per settimana nell’arco del periodo di trattamento di 12 settimane. Per la popolazione oggetto di questa indicazione, i risultati sono i seguenti: la percentuale di pazienti di sesso femminile a cui i lassativi non riescono a fornire adeguato sollievo (popolazione target), trattate con la dose raccomandata di 2 mg di prucalopride (n = 458), che hanno raggiunto una media di ≥ 3 SCBM per settimana è stata del 31,0% (settimana 4) e del 24,7% (settimana 12), contro l’8,6% (settimana 4) e il 9,2% (settimana 12) del placebo. Un miglioramento clinicamente significativo di ≥ 1 SCBM per settimana, il più importante endpoint di efficacia secondario, è stato ottenuto nel 51,0% (settimana 4) e nel 44,2% (settimana 12) dei soggetti trattati con 2 mg di prucalopride, contro il 21,7% (settimana 4) e il 22,6% (settimana 12) del placebo. Anche per la popolazione target, la prucalopride si è dimostrata significativamente superiore (p < 0,001) al placebo all’endpoint primario.

    In tutti e tre gli studi, il trattamento con prucalopride ha comportato inoltre significativi miglioramenti nelle valutazioni di una serie di sintomi patologici specifici e validati (PAC SYM, valutazione dei sintomi della costipazione del paziente), che includono sintomi addominali, defecatori e rettali, determinati alla settimana 4 e alla settimana 12. In entrambe le valutazioni, alla settimana 4 e 12, è stato inoltre osservato un beneficio significativo rispetto a un determinato numero di parametri riguardanti la qualità della vita, come il livello di soddisfazione rispetto al trattamento, alle abitudini intestinali e alle preoccupazioni, i fastidi e i disagi fisici e psicosociali.

    La prucalopride non ha mostrato fenomeni di rebound e non ha indotto dipendenza.

    È stato effettuato un esauriente studio QT per valutare gli effetti della prucalopride sull’intervallo QT a dosi terapeutiche (2 mg) e sovraterapeutiche (10 mg) e i risultati sono stati comparati con gli effetti del placebo e di un controllo positivo. Questo studio non ha dimostrato differenze significative tra la prucalopride impiegata ad entrambe le dosi e il placebo sulla base di misurazioni medie del QT e di un’analisi dei dati anomali. Ciò ha confermato i risultati di due studi QT controllati con placebo. Negli studi clinici in doppio cieco, l’incidenza di eventi avversi correlati al QT e di aritmie ventricolari è stata bassa e paragonabile al placebo.

    I dati acquisiti da studi in aperto della durata fino a 2,6 anni offrono prove di efficacia e sicurezza a lungo termine; tuttavia non sono disponibili dati sull’efficacia da studi controllati con placebo di durata superiore a 12 settimane.

    Proprietà Farmacocinetiche:

    Assorbimento

    La prucalopride viene rapidamente assorbita; dopo una singola dose orale di 2 mg la Cmax è stata raggiunta in 2-3 ore. La biodisponibilità orale assoluta è >90%. L’assunzione concomitante di cibo non influenza la biodisponibilità orale della prucalopride.

    Distribuzione

    La prucalopride viene ampiamente distribuita e possiede un volume di distribuzione all’equilibrio (Vdss) di 567 litri. Circa il 30% della prucalopride rimane legata alle proteine plasmatiche.

    Metabolismo

    Il metabolismo non rappresenta la principale via di eliminazione della prucalopride. In vitro, il metabolismo epatico umano è particolarmente lento e viene riscontrata soltanto una quantità minima di metaboliti. In uno studio nell’uomo con dose orale effettuato con prucalopride radiomarcata sono state rinvenute quantità esigue di otto metaboliti nelle urine e nelle feci. Il principale metabolita (R107504, formato mediante O-demetilazione e ossidazione della risultante funzione alcolica ad acido carbossilico) si riferisce a meno del 4% della dose. Il principio attivo invariato costituiva circa l’85% della radioattività totale nel plasma e soltanto R107504 rappresentava un metabolita plasmatico minoritario.

    Eliminazione

    Una cospicua frazione del principio attivo viene eliminata invariata (circa il 60% della dose somministrata nelle urine e almeno il 6% nelle feci). L’escrezione renale della prucalopride invariata implica sia la filtrazione passiva che la secrezione attiva. La clearance plasmatica della prucalopride si aggira su una media di 317 ml/minuti. La sua emivita terminale è di circa un giorno. L’equilibrio viene raggiunto entro tre o quattro giorni. Con un trattamento una volta al giorno con 2 mg di prucalopride le concentrazioni plasmatiche all’equilibrio fluttuano tra valori minimi e massimi rispettivamente di 2,5 e 7 ng/ml. Il rapporto di accumulo dopo una dose giornaliera singola variava tra 1,9 e 2,3. La farmacocinetica della prucalopride è proporzionale alla dose sia all’interno dell’intervallo terapeutico sia oltre (testata fino a 20 mg). La prucalopride somministrata una volta al giorno mostra una cinetica indipendente dal tempo durante il trattamento prolungato.

    Popolazioni speciali

    Farmacocinetica di popolazione

    Un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance totale apparente della prucalopride era correlata con la clearance della creatinina e che età, peso corporeo, sesso o razza non avevano alcuna influenza.

    Anziani

    Dopo una dose singola giornaliera di 1 mg, le concentrazioni plasmatiche massime e l’AUC della prucalopride in soggetti anziani erano maggiori rispetto a quelle dei giovani adulti del 26-28%. Questo effetto può essere attribuito ad una diminuzione della funzionalità renale negli anziani.

    Insufficienza renale

    Paragonate a soggetti con una normale funzionalità renale, le concentrazioni plasmatiche di prucalopride dopo una dose singola di 2 mg sono state in media maggiori del 25% e del 51% in soggetti affetti rispettivamente da insufficienza renale lieve (ClCR 50-79 ml/minuti) e moderata (ClCR 25-49 ml/minuti). Nei soggetti affetti da grave insufficienza renale (ClCR ≤ 24 ml/minuti), le concentrazioni plasmatiche sono state 2,3 volte i livelli riscontrati nei soggetti sani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

    Insufficienza epatica

    L’eliminazione non renale contribuisce per circa il 35% all’eliminazione totale. In un piccolo studio di farmacocinetica, la Cmax e l’AUC della prucalopride sono risultate in media del 10-20% più elevate nei pazienti con insufficienza epatica moderata-grave rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

    Popolazione pediatrica

    Dopo una dose orale singola di 0,03 mg/kg in pazienti pediatrici con un’età compresa tra 4 e 12 anni, la Cmax della prucalopride è stata paragonabile alla Cmax negli adulti dopo una dose singola di 2 mg, mentre l’AUC del farmaco non legato è stata del 30-40% più bassa rispetto a quella ottenuta dopo la somministrazione di 2 mg negli adulti. L’esposizione di farmaco non legato è stata analoga in tutto l’intervallo di età (4-12 anni). La media dell’emivita terminale in soggetti pediatrici è stata di circa 19 ore (intervallo compreso tra 11,6 e 26,8 ore) (vedere paragrafo 4.2).

    Dati preclinici di sicurezza:

    I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Un’ampia serie di studi sulla sicurezza farmacologica effettuati rivolti con particolare attenzione ai parametri cardiovascolari non hanno mostrato variazioni rilevanti nei parametri emodinamici e derivati dall’ECG (QTc), fatta eccezione di un modesto aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna osservato in maiali anestetizzati dopo somministrazione endovenosa, e di un aumento della pressione sanguigna in cani coscienti dopo una somministrazione endovenosa in bolo, che non è stato tuttavia osservato né in cani anestetizzati né dopo somministrazione orale in cani nei quali si raggiungono livelli plasmatici analoghi.

 







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