Scheda monografica: Zanipril 28cpr Riv 20mg+10mg - Recordati Spa


Zanipril 28cpr Riv 20mg+10mg - Recordati Spa

Compresse rivestite in Blister

Prezzo: 15.04€ (IVA: 10%)

  • Tipo prodotto:

    Farmaco etico

    Classe:

    A

    Principio Attivo:

    Enalapril maleato/Lercanidipina cloridrato

    ATC:

    C09BB02 - Enalapril e lercanidipina

    Nome Azienda:

    Recordati Spa

    Ricetta:

    RR - ricetta ripetibile art.88 DL 219/06

    SSN:

    Concedibile esente

    Degrassi:

    Specialità medicinali con prescrizione medica

    Conservazione:

    Non superiore a +25, conservare il prodotto nella confezione originale

    Scadenza:

    24 mesi

  • Denominazione:

    ZANIPRIL 20 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

    Categoria farmacoterapeutica:

    ACE-inibitori e calcio-antagonisti: enalapril e lercanidipina.

    Principi attivi:

    Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di enalapril maleato (pari a 15,29 mg di enalapril) e 10 mg di lercanidipina cloridrato (pari a 9,44 mg di lercanidipina).

    Eccipienti:

    Nucleo: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido, povidone, sodio idrogeno carbonato, magnesio stearato. Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E171), talco, macrogol 6000, giallo chinolina (E104), ferro ossido giallo (E172).

    Indicazioni:

    Trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg. Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento iniziale dell'ipertensione.

    Controindicazioni / Effetti Secondari:

    Non deve essere somministrato nei seguenti casi: ipersensibilita' ad uno dei principi attivi (enalapril o lercanidipina), ad un ACE-inibitore o ad un calcio-antagonista diidropiridinico o ad uno qualsiasi deglieccipienti presenti nel medicinale secondo e terzo trimestre di gravi danza, ostruzione all'eiezione ventricolare sinistra, inclusa la stenosi aortica insufficienza cardiaca congestizia non trattata angina pectoris instabile infarto miocardico avvenuto da meno di un mese grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), compresi pazienti sottoposti a emodialisi grave insufficienza epatica trattamento concomitante con: potenti inibitori di CYP3A4, ciclosporina, succo di pompelmo, anamnesi di angioedema causato da precedente terapia con un ACE-inibitore, angioedema ereditario o idiopatico.

    Posologia:

    I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg, hanno la possibilita' di assumere una dose maggiore di enalapril in monoterapia o passare al farmaco. Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti. Se clinicamente appropriato, puo' essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa. La dose raccomandata e' di una compressaal giorno almeno 15 minuti prima dei pasti. Il trattamento deve esser e somministrato preferibilmente al mattino. Questo prodotto non deve essere assunto con del succo di pompelmo. Anziani: la dose dipende dalla funzionalita' renale del paziente. Bambini e adolescenti sotto i 18 anni: non essendo stati condotti studi clinici su pazienti di eta' inferiore a 18 anni, la somministrazione a bambini e adolescenti non e' attualmente raccomandata. Insufficienza renale: il farmaco e' controindicato in pazienti affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi. Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Insufficienza epatica: il farmaco e' controindicato in caso di grave insufficienza epatica. Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

    Conservazione:

    Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla lucee dall'umidita'. Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C .

    Avvertenze:

    Ipotensione sintomatica: qualora dovesse verificarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficolta' non appena la pressione arteriosa sara' aumentata dopo l'espansione della volemia. In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o ridotta, la somministrazione di enalapril puo' provocare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto e' previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l'ipotensione diventa sintomatica, puo' rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l'interruzione del diuretico e/o dell'enalapril. Si raccomanda particolare cautela nell'uso della lercanidipina in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (se non e' impiantato un pacemaker). Prestare cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra durante il trattamento con calcio-antagonisti. I pazienti affetti da ischemia cardiaca hanno un elevato rischio cardiovascolare durante il trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d'azione. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d'azione, in tali pazienti e' richiesta cautela. In rari casi, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardico. E' richiesta particolare cautela durantela fase iniziale del trattamento con l'enalapril in pazienti con insu fficienza renale lieve-moderata. Se tempestivamente diagnosticata e adeguatamente trattata, l'insufficienza renale conseguente al trattamento con l'enalapril risulta generalmente reversibile. In alcuni casi di ipertensione senza patologia renale pre- esistente, l'associazione di enalapril con un diuretico puo' portare ad un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue. Puo' risultare necessaria una riduzione della dose dell'enalapril e/o la sospensione del diuretico. In questi casi, deve essere presa in considerazione la possibilita' di stenosi latente dell'arteria renale. I pazienti affetti da stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un solo rene funzionante sono particolarmente esposti al rischio di sviluppare ipotensione o insufficienza renale a seguito di terapia con gli ACE-inibitori. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte e accurata titolazione. La funzione renale deve essere valutata all'inizio della terapia e attentamente monitorata durante il trattamento. Il trattamento di pazienti con trapianto renale non e' raccomandato. L'effetto antiipertensivo della lercanidipinapuo' risultare potenziato nei pazienti affetti da insufficienza epati ca. Raramente il trattamento con gli ACE-inibitori e' stato associato ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante (a volte con esito letale). I pazienti che sviluppano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici a seguitodel trattamento con gli ACE-inibitori devono interrompere l'assunzion e dell'ACE-inibitore e ricevere un trattamento adeguato. Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riscontrate in pazienti che assumevano gli ACE-inibitori. L'enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da collagenopatie vascolari, sottoposti a terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamideo in cui siano presenti parecchi di questi fattori di rischio. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che in alcuni cas i non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se l'enalapril viene usato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta leucocitaria ed i pazienti devono essere informati della necessita' di riferire qualsiasi segno di infezione al proprio medico. Ipersensibilita'/edema angioneurotico Sono stati riportati casi di angioedema del volto, delle estremita', delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. In questi casi, l'uso dell'enalapril deve essere interrotto immediatamente. Assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione dall'ospedale. Nei casi in cui il gonfiore sia limitato al volto e alle labbra, i sintomi si risolvono generalmente senza ulteriori trattamenti. Tuttavia, l'uso di antistaminicisi e' rivelato utile nell'attenuazione dei sintomi. L'edema angioneur otico della laringe puo' avere esito fatale. In caso di coinvolgimentodella lingua, della glottide o della laringe con conseguente ostruzio ne respiratoria, e' necessario iniziare immediatamente un adeguato trattamento e/o adottare tutte le misure necessarie a garantire la pervieta' delle vie aeree. Raramente si sono verificate pericolose reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione contro veleni di insetti e l'uso concomitante di un ACE-inibitore, evitate sospendendo temporaneamente l'ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione. Raramente si sono verificate reazioni anafilattoidi pericolose durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' con destrano solfato in pazienti che ricevevano gli ACE- inibitori, evitate sospendendo temporaneamente l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi. In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, controllare attentamente la glicemia durante il primo mese di trattamento. E' stata osservata tosse. Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante l'anestesia con agenti che riducono la pressione arteriosa, l'enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, che altrimenti avverrebbe a seguito di una secrezione compensatoriadi renina. Se si verifica ipotensione come conseguenza di questo mecc anismo, e' possibile correggerla espandendo la volemia. E' stato osservato un innalzamento del livello di potassio sierico. Qualora fosse indicato l'uso contemporaneo di farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio, il potassio sierico deve essere monitorato regolarmente. Induttori di CYP3A4 possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi la sua efficacia puo' risultare inferiore a quella attesa. L'uso di questo farmaco non e' generalmente raccomandato in associazione con il litio, i diuretici risparmiatori di potassio, gli integratori di potassio e l'estramustina. L'uso non e' raccomandato durante la gravidanza ne' durante l'allattamento. La sicurezza e l'efficacia di questa associazione non sono state dimostrate in studi controllati sui bambini. L'assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi. Contiene lattosio.

    Intererazioni:

    L'effetto antiipertensivo potrebbe essere potenziato da altri farmaci ipotensivi. >>Enalapril maleato. Alcune sostanze attive o classi terapeutiche possono favorire lo sviluppo di iperkaliemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, inibitori dell'angiotensina II, agenti antinfiammatori non steroidei, eparine (basso peso molecolare o non frazionata), ciclosporina e tacrolimus, trimetoprim. Associazioni non raccomandate. Diuretici risparmiatori di potassioo integratori di potassio: gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio,gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassi o possono portare ad un significativo aumento del livello di potassio sierico. Se ne e' indicato l'uso concomitante a causa di una dimostrata ipokaliemia, essi devono essere usati con cautela e con monitoraggiofrequente del potassio sierico. Litio: l'uso dell'enalapril con il li tio non e' raccomandato, ma se l'associazione si dimostrasse necessaria, deve essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli siericidi litio. Estramustina: aumento del rischio di effetti collaterali, q uali edema angioneurotico (angioedema). Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso. Antidiabetici: la co-somministrazione di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) puo' provocare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con rischio di ipoglicemia. Diuretici (tiazidi o diuretici dell'ansa): un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi puo' dare luogo aipovolemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con l'enalapril. Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti tramite l' interruzione del diuretico, la correzione dell'ipovolemia o l'assunzione di sali oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril. FANS: la somministrazione cronica di FANS puo' ridurre gli effettiantiipertensivi di un ACE-inibitore. I FANS e gli ACE -inibitori eser citano un effetto additivo nell'aumento del potassio sierico e possonodare luogo ad un deterioramento della funzionalita' renale. Questo ef fetto e' generalmente reversibile. In rari casi si puo' verificare insufficienza renale acuta. Baclofene: aumento dell'effetto antiipertensivo. Controllare la pressione arteriosa e, se necessario, adattare la dose dell'antiipertensivo. Ciclosporina. la ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia in associazione con gli ACE-inibitori. Alcol: l'alcol potenzia l'effetto ipotensivo in associazione con gli ACE-inibitori. Associazioni da valutare Amifostina: aumento dell'effetto antiipertensivo. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/narcotici:l'uso concomitante puo' dare luogo ad un'ulteriore riduzione della pr essione arteriosa. Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica) (eccetto idrocortisone usato come sostituto nel morbo di Addison): riduzione dell'effetto antiipertensivo (ritenzione idrosalina indotta da corticosteroidi). L'uso concomitante con altri antiipertensivi puo' aumentare gli effetti ipotensivi dell'enalapril. L'uso concomitante del gliceril trinitrato ed altri nitrati o vasodilatatori puo' comportare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione concomitante con gli ACE-inibitori puo' comportare un aumento del rischio di leucopenia. Antiacidi Gli antiacidi inducono una diminuzione della biodisponibilita' degli ACE -inibitori. Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Una riduzione della risposta alle aminevasoattive e' possibile, ma non tale da precluderne l'uso. Acido acet ilsalicilico e trombo litici: l'enalapril puo' essere somministrato senza problemi insieme all'acido acetilsalicilico (in dosi adeguate allaprofilassi cardiovascolare) e ai trombolitici. Oro: reazioni nitritoi di sono state riportate raramente. >>Lercanidipina. Associazioni controindicate Inibitori di CYP3A4: e' controindicata la somministrazione della lercanidipina in concomitanza con potenti inibitori di CYP3A4. Ciclosporina: la ciclosporina e la lercanidipina non devono essere utilizzate insieme. La lercanidipina non deve essere assunta insieme al succo di pompelmo. Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso Alcol: l'assunzione di alcol deve essere evitata. Substrati di CYP3A4: cautela deve essere esercitata quando la lercanidipina viene assunta insieme ad altri substrati del CYP3A4. Induttori di CYP3A4: la somministrazione concomitante della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come ifarmaci anticonvulsivanti e la rifampicina deve essere effettuata con cautela poiche' l'effetto antiipertensivo potrebbe essere ridotto e l a pressione arteriosa deve essere controllata piu' frequentemente del solito. Digossina: monitorare attentamente pazienti in concomitante trattamento con la digossina per individuare eventuali segni di tossicita' da digossina. Associazioni da valutare Midazolam: non sono state riportate variazioni nelle concentrazioni del midazolam. Metoprololo: labiodisponibilita' del metoprololo e' rimasta invariata, mentre quella della lercanidipina si e' ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe es sere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai beta-bloccanti, pertanto potrebbe verificarsi anche con altri farmaci diquesta classe. Ciononostante, la lercanidipina puo' essere usata in m odo sicuro contemporaneamente ai bloccanti dei recettori beta-adrenergici. Cimetidina: i livelli plasmatici della lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia e' necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono verificarsi aumenti sia della biodisponibilita' della lercanidipina che del suo effetto ipotensivo. Fluoxetina: uno studio sull'interazione con fluoxetina, non ha mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante delle proprieta' farmacocinetiche della lercanidipina. Simvastatina Durante la ripetuta co-somministrazione di una dose di 20 mg di lercanidipina e di 40 mg di simvastatina, la AUC della lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre la AUC di simvastatina e' aumentata del 56% e quella del suo principale metabolita attivo, il beta-idrossiacido, del 28%. E' improbabile che tali variazioni comportino una rilevanza clinica. Non e' prevista alcuna interazione in caso di somministrazione della lercanidipina al mattino e della simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco. Warfarin: la co-somministrazione di 20 mg della lercanidipina assunta da volontari sani a digiuno non altera la farmacocinetica del warfarin.

    Effetti Indesiderati:

    Frequenza effetti indesiderati: molto comune (> 1/10), comune (da >=1/100 a <1/10), non comune (da >=1/1000 a <1/100), raro (da >= 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: angioedema. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: trombocitopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: ipertrigliceridemia. Disturbi psichiatrici. Non comune: ansia. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, capogiri(inclusi capogiri posturali). Patologie cardiache. Non comune: palpit azioni. Patologie vascolari. Comune: vampate di calore; non comune: ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: tosse; non comune: dolore faringo- laringogeo. Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale, stipsi, dispepsia, nausea, disturbi alla lingua. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: eritema, eruzioni cutanee. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia. Patologie renalie urinarie. Non comune: nicturia. Patologie sistemiche e condizioni r elative alla sede di somministrazione. Comune: edema periferico; non comune: astenia, stanchezza, sensazione di calore. Esami diagnostici. Non comune: aumento di ALT, aumento di AST. Informazioni aggiuntive suisingoli componenti. Enalapril. Patologie del sistema emolinfopoietico . Non comune: anemia; raro: neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, insufficienza midollare, pancitopenia, linfoadenopatia. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilita', angioedema: sono stati riportati casi di edema angioneurotico al volto, estremita', labbra, lingua, glottide e/o laringe; raro: patologie autoimmuni. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: ipoglicemia, anoressia.Disturbi psichiatrici. Comune: depressione; non comune: stato confusi onale, sonnolenza, insonnia, nervosismo; raro: sogni anomali, disturbidel sonno. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiri; com une: cefalea; non comune: parestesia. Patologie dell'occhio. Molto comune: visione offuscata. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: vertigini, tinnito. Patologie cardiache. Comune: infarto miocardico, probabilmente a seguito di eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio, aritmia, angina pectoris, tachicardia; non comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Comune: ipotensione, sincope, incidente cerebrovascolare, probabilmente a seguito di eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio; non comune: vampate di calore, ipotensione ortostatica; raro: fenomeno di Raynaud. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: tosse; comune: dispnea; non comune: rinorrea, dolore faringolaringeo e disfonia, broncospasmo/asma; raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea; comune: diarrea, dolore addominale, disgeusia; non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, disturbi gastrici, secchezza delle fauci, ulcera peptica; raro: stomatite, stomatite aftosa, glossite; molto raro: angioedema intestinale. Patologie epatobiliari. Raro: insufficienza epatica, epatite, sia essa epatite colestatica o necrosi epatica, colestasi (compreso ittero). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzioni cutanee; non comune: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia; raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo. E' stato riportatoun complesso sintomatologico che puo' includere alcune o tutte le seg uenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positivita' per gli anticorpi antinucleo (ANA), elevata velocita' di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Possibilita' di comparsa di eruzioni cutanee, fotosensibilita' o altre manifestazioni dermatologiche. Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo. Non comune: spasmi muscolari. Patologie ren ali e urinarie. Non comune: compromissione della funzionalita' renale,insufficienza renale, proteinuria. Raro: oliguria. Patologie dell'app arato riproduttivo e della mammella. Non comune: disfunzione erettile;raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla s ede di somministrazione. Molto comune: astenia; comune: stanchezza, dolore al petto; non comune: malessere. Esami diagnostici. Comune: iperkaliemia, aumento della creatininemia; non comune: aumento dell'uremia,iponatriemia; raro: diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ema tocrito, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubinemia. Lercanidipina. Cefalea, capogiri, edema periferico, tachicardia, palpitazioni e vampate di calore, ognuna delle quali si e' verificata in menodell'1% dei pazienti. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: i persensibilita'. Disturbi psichiatrici. Raro: sonnolenza. Patologie del sistema nervoso. Non comune: cefalea, capogiri. Patologie cardiache.Non comune: tachicardia, palpitazioni; raro: angina pectoris. Patolog ie vascolari. Non comune: vampate di calore; molto raro: sincope. Patologie gastrointestinali. Raro: nausea, dispepsia, diarrea, dolore addominale, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro:eruzioni cutanee. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tess uto connettivo. Raro: mialgia. Patologie renali e urinarie. Raro: poliuria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: edema periferico; raro: astenia, stanchezza. Segnalazioni spontanee ricevute nel corso dell'esperienza post-marketing hanno riportato molto raramente (<1/10.000) le seguenti reazioni avverse: ipertrofia gengivale, aumenti reversibili dei livelli sierici delle transaminasi epatiche, ipotensione, frequenza urinaria e dolore toracico. Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravita' di questi attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico. Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici.

    Gravidanza e Allattamento:

    L'uso degli ACE-inibitori (enalapril) non e' raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. L'uso degli ACE-inibitori (enalapril) e'controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Non sono disponibili prove epidemiologiche definitive sul rischio di teratogenesi a seguito dell'esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non e' possibile escludere unlieve aumento del rischio. A meno che la somministrazione di ACE-inib itori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero passare ad un trattamento con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, interrompere immediatamente il trattamento con gli ACE-inibitori e, se necessario, iniziare una terapia alternativa. L'esposizione alla terapia con gli ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicita' umana (diminuzione della funzionalita' renale, oligoidramnios, ritardodell'ossificazione cranica) e tossicita' neonatale (insufficienza ren ale, ipotensione, iperkaliemia). Qualora si fosse verificata un'esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalita' renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto gli ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per verificare l'insorgenza di ipotensione. Studi condotti su animali trattati con la lercanidipina non hanno mostrato effetti teratogeni, che invece sono stati osservati con l'uso di altri composti diidropiridinici. Non sono disponibili dati clinici relativi ad esposizione alla lercanidipina in gravidanza, pertanto non e' raccomandato l'uso in gravidanza o in donne che stanno pianificandouna gravidanza. Di conseguenza, l'uso del farmaco non e' raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed e' controindicato dal sec ondo trimestre di gravidanza in poi. Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno. Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l'uso del farmaco in allattamento non e' raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perche' non vi e' abbastanza esperienza clinica. Nei neonati piu' grandi, se ritenuto necessario per la madre, Zanipril puo' essere assunto durante l'allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi. Lercanidipina L'escrezione della lercanidipina nel latteumano non e' nota. Di conseguenza, l'uso non e' raccomandato durante l'allattamento. In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state riportate variazioni biochimiche reversibili nella testa deglispermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in-vitro non riuscite, e in mancanza di altre s piegazioni, e' possibile attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.

  • Proprietà Farmacodinamiche:

    Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e calcio-antagonisti: enalapril e lercanidipina.

    Codice ATC: C09BB02

    Zanipril 20 mg/10 mg è un’associazione fissa di un ACE-inibitore (enalapril 20 mg) ed un calcio-antagonista (lercanidipina 10 mg).

    In uno studio clinico di fase III condotto in doppio cieco in 327 pazienti non adeguatamente controllati da una monoterapia con enalapril 20 mg (pressione arteriosa diastolica in posizione seduta 95-114 mmHg e pressione arteriosa sistolica 140-189 mmHg), i pazienti trattati con enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg hanno ottenuto una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente superiore rispetto a quella osservata nei pazienti rimasti in monoterapia: i valori misurati a 24 ore dall’ultima somministrazione sono stati rispettivamente -9,8 vs -6,7 mmHg (p=0.013) per la PAS e -9,2 vs -7,5 mmHg (p=0.015) per la PAD. Non è risultata superiore in misura statisticamente significativa la percentuale di pazienti che ha risposto al trattamento con la terapia di associazione rispetto alla monoterapia: 53% vs 43% (p=0.076) per la PAD e 41% vs 33% (p=0.116) per la PAS, o la percentuale di pazienti con pressione normalizzata: 48% vs 37% (p=0.055) per la PAD e 33% vs 28% (p=0.325) per la PAS. Non sono stati effettuati studi di confronto vs enalapril 20 mg/lercanidipina 20 mg.

    L’enalapril maleato è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e la L-prolina. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con un aumento dell’attività reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) ed una diminuzione della secrezione di aldosterone.

    Poiché l’ACE è identico alla chininasi II, l’enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici dell’enalapril non è ancora noto.

    Sebbene il meccanismo secondo cui l’enalapril abbassa la pressione arteriosa viene primariamente attribuito alla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril produce effetti antiipertensivi anche in pazienti con ridotti livelli di renina.

    La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi produce una riduzione della pressione arteriosa sia in clinostatismo che ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

    L’ipotensione ortostatica sintomatica è rara. In alcuni pazienti possono essere necessarie alcune settimane di trattamento prima di ottenere un controllo ottimale della pressione arteriosa. L’interruzione improvvisa dell’enalapril non è associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa.

    L’efficacia dell’inibizione dell’attività ACE inizia normalmente dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attività antiipertensiva si osserva di solito dopo un’ora e la massima attività viene raggiunta entro 4 - 6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto dipende dalla dose; tuttavia, alla dose raccomandata, gli effetti emodinamici ed antiipertensivi persistono per almeno 24 ore.

    Da studi emodinamici condotti in pazienti con ipertensione essenziale, è emerso che la riduzione della pressione arteriosa è associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche, con aumento della portata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di enalapril si è verificato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, tale velocità è generalmente aumentata.

    In studi clinici a breve termine condotti in pazienti diabetici e non diabetici nefropatici, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell’albuminuria, dell’escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale.

    La lercanidipina è un calcio-antagonista del gruppo delle diidropiridine ed inibisce il flusso del calcio attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia e cardiaca. Il meccanismo della sua azione antiipertensiva è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare, con conseguente riduzione delle resistenze periferiche totali. Grazie all’elevato coefficiente di ripartizione nella membrana, la lercanidipina è dotata di un’attività antiipertensiva prolungata e non provoca effetti inotropi negativi a fronte della sua elevata selettività vascolare.

    Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina avviene in maniera graduale, soltanto raramente nei pazienti ipertesi si è verificata ipotensione acuta con tachicardia riflessa.

    Come per altre 1,4-diidropiridine asimmetriche, l’attività antiipertensiva della lercanidipina è dovuta principalmente al suo enantiomero (S).

    Proprietà Farmacocinetiche:

    Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche durante la somministrazione concomitante di enalapril e lercanidipina.

    Proprietà farmacocinetiche dell’enalapril

    Assorbimento

    L’enalapril per via orale è assorbito rapidamente ed il picco di concentrazione sierica viene raggiunto entro un’ora dalla somministrazione. Sulla base della quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento dell’enalapril dall’enalapril maleato orale è approssimativamente del 60%. L’assorbimento dell’enalapril orale non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

    Distribuzione

    Dopo l’assorbimento, l’enalapril orale viene rapidamente e ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il picco di concentrazione sierica dell’enalaprilato si ha dalle 3 alle 4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato. L’emivita effettiva di accumulo dell’enalapril a seguito di concentrazioni di enalaprilato è stata raggiunta dopo quattro giorni di trattamento.

    Nell’intervallo di concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico, il legame dell’enalapril alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.

    Biotrasformazione

    Oltre alla conversione in enalaprilato, non vi sono prove significative di metabolismo dell’enalapril.

    Eliminazione

    L’enalaprilato viene eliminato principalmente per via renale. I principali componenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l’enalapril immodificato (circa il 20%).

    Insufficienza renale

    L’esposizione all’enalapril e all’enalaprilato aumenta nei pazienti affetti da insufficienza renale. Nei pazienti con lieve-moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l’AUC allo stato stazionario dell’enalaprilato è risultato circa due volte superiore rispetto a quella di pazienti con normale funzionalità renale dopo la somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In presenza di grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), l’AUC è aumentata di circa 8 volte. A questi livelli di insufficienza renale, l’emivita effettiva dell’enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato viene prolungata ed aumenta il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere il paragrafo 4.2).

    L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi. La clearance di dialisi è di 62 ml/min.

    Allattamento

    Dopo una singola dose orale di 20 mg somministrata dopo il parto a cinque donne, il picco plasmatico medio di enalapril nel latte era 1,7 mcg/l (range 0,54-5,9 mcg/l) tra le 4 e 6 ore dopo la somministrazione. Il picco plasmatico medio di enalaprilato era 1,7 mcg/l (range da 1,2 a 2,3mcg/l); i picchi si sono verificati in momenti diversi durante le 24 ore. Utilizzando i dati dei livelli di picco nel latte, l'assunzione massima stimata di un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe pari a circa lo 0,16% della dose materna aggiustata al peso. Una donna che assume enalapril alla dose di 10 mg al giorno per via orale per 11 mesi ha un picco plasmatico di enalapril nel latte di 2 mcg/l 4 ore dopo la somministrazione e un picco plasmatico di enalaprilato di 0,75 mcg/l circa 9 ore dopo la somministrazione. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato rilevata nel latte durante le 24 ore è stato 1,44 mcg/l e 0,63 mcg/l rispettivamente. I livelli di enalaprilato nel latte non erano rilevabili (<0,2mcg/l) 4 ore dopo una singola dose da 5 mg di enalapril in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non sono stati determinati.

    Proprietà farmacocinetiche della lercanidipina

    Assorbimento

    La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale e il picco plasmatico si raggiunge dopo circa 1,5 - 3 ore.

    I due enantiomeri della lercanidipina mostrano un profilo dei livelli plasmatici simile: il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica è identico, la concentrazione massima plasmatica e l’AUC sono, in media, 1.2 volte più elevate per l’enantiomero (S). L’emivita di eliminazione dei due enantiomeri è essenzialmente la stessa. Non è stata osservata interconversione "in vivo" degli enantiomeri.

    A causa dell’elevato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina, somministrata per via orale a pazienti a stomaco pieno è di circa il 10%; si riduce ad un terzo quando somministrata a volontari sani a digiuno.

    La disponibilità orale della lercanidipina aumenta di 4 volte quando assunta fino a 2 ore dopo un pasto ad elevato contenuto di grassi. Pertanto, il farmaco va assunto prima dei pasti.

    Distribuzione

    La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed ampia.

    Il grado di legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche supera il 98%. Nei pazienti affetti da gravi disfunzioni renali o epatiche, i livelli proteici nel plasma sono ridotti e la frazione libera del farmaco potrebbe aumentare.

    Biotrasformazione

    La lercanidipina viene largamente metabolizzata da CYP3A4; il farmaco non è stato riscontrato nelle urine o nelle feci. Esso viene principalmente convertito in metaboliti inattivi e circa il 50% della dose viene eliminata nelle urine.

    Esperimenti "in vitro" con microsomi di fegato umano hanno dimostrato che la lercanidipina esercita una modesta inibizione dei due enzimi CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni 160 e 40 volte più elevate di quelle raggiunte al picco nel plasma dopo somministrazione di una dose di 20 mg.

    Inoltre, gli studi di interazione nell’uomo hanno mostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici del midazolam, un tipico substrato di CYP3A4, o del metoprololo, un tipico substrato di CYP2D6. Per tale motivo, alle dosi terapeutiche non è previsto che la lercanidipina inibisca la biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.

    Eliminazione

    L’eliminazione avviene essenzialmente mediante biotrasformazione.

    È stata calcolata un’emivita di eliminazione terminale media di 8-10 ore e, a causa dell’elevato legame alle membrane lipidiche, l’attività terapeutica ha una durata di 24 ore. Non è stato riscontrato accumulo dopo somministrazioni ripetute.

    Linearità/non-linearità

    La somministrazione orale di lercanidipina porta a livelli plasmatici non direttamente proporzionali alla dose (cinetica non lineare). Dopo 10, 20 o 40 mg, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di picco in rapporto di 1:3:8 e AUC in rapporto di 1:4:18, che indicano una saturazione progressiva del metabolismo di primo passaggio. Conseguentemente, la disponibilità aumenta con l’aumento della dose.

    Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali

    Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da lieve-moderata insufficienza renale o epatica, il comportamento farmacocinetico della lercanidipina si è rivelato simile a quello osservato nella popolazione generale dei pazienti. Nei pazienti affetti da grave insufficienza renale o in pazienti dializzati sono stati riscontrati livelli più elevati del farmaco (circa 70%). In pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, è probabile un aumento della biodisponibilità sistemica della lercanidipina in quanto il farmaco viene di norma ampiamente metabolizzato nel fegato.

    Dati preclinici di sicurezza:

    Associazione enalapril: lercanidipina

    La potenziale tossicità dell’associazione fissa enalapril e lercanidipina è stata studiata nei ratti dopo somministrazione orale per 3 mesi e in due test di genotossicità. L’associazione non ha modificato il profilo tossicologico dei singoli componenti.

    Per i due componenti (enalapril e lercanidipina), sono disponibili i seguenti dati.

    Enalapril

    Dati preclinici non hanno mostrato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali su sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

    Studi sulla tossicità riproduttiva indicano che l’enalapril ha dimostrato di non avere effetti sulla fertilità e sulle funzioni riproduttive nei ratti e di non sviluppare alcun effetto teratogeno. Uno studio condotto su femmine di ratti, cui sono state somministrate dosi prima dell’accoppiamento e durante la gestazione, ha mostrato una maggiore mortalità dei piccoli ratti durante l’allattamento. Il composto attraversa la placenta e viene escreto nel latte. La categoria degli ACE-inibitori ha mostrato di indurre effetti avversi sullo sviluppo fetale finale, con conseguente morte fetale ed effetti congeniti, in particolare a carico del cranio. Sono stati inoltre riportati casi di fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso. Queste anomalie dello sviluppo vengono parzialmente attribuite ad un’azione diretta degli ACE-inibitori sul sistema renina-angiotensina del feto e in parte all’ischemia dovuta a ipotensione materna, nonché a diminuzioni del flusso sanguigno fetale-placentare e del passaggio di ossigeno/sostanze nutritive al feto.

    Lercanidipina

    Gli effetti importanti osservati negli studi a lungo termine su ratti e cani sono stati correlati, direttamente o indirettamente, agli effetti noti di dosi elevate di Ca-antagonisti, che riflettono principalmente un’esagerata attività farmacodinamica.

    La lercanidipina non è genotossica e ha dimostrato di non possedere alcun potenziale cancerogeno.

    Il trattamento con la lercanidipina non ha prodotto effetti sulla fertilità o sulle funzioni riproduttive generiche nei ratti, tuttavia, se somministrata a dosi elevate, ha indotto perdite pre- e post- impianto ed ha ritardato lo sviluppo fetale. Non sono emerse prove di teratogenesi nei ratti e nei conigli, ma altre diidropiridine hanno mostrato effetti teratogeni negli animali. Se somministrata a dosi elevate (12 mg/kg/die) durante il travaglio, la lercanidipina ha indotto distocia.

    La distribuzione della lercanidipina e/o dei suoi metaboliti negli animali gravidi e la loro escrezione nel latte materno non sono state valutate.

 







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