Scheda monografica: Simvastatina Teva 20cpr 10mg - Teva Italia Srl


Simvastatina Teva 20cpr 10mg - Teva Italia Srl

Compresse rivestite in Blister

Prezzo: 2.39€ (IVA: 10%)

  • Tipo prodotto:

    Farmaco generico

    Classe:

    A

    Principio Attivo:

    Simvastatina

    ATC:

    C10AA01 - Simvastatina

    Nome Azienda:

    Teva Italia Srl

    Ricetta:

    RR - ricetta ripetibile art.88 DL 219/06

    SSN:

    Concedibile esente per patologia

    Degrassi:

    Farmaci preconfezionati prodotti industrialmente - generici

    Nota AIFA:

    13

    Conservazione:

    Non superiore a +25 gradi

    Scadenza:

    24 mesi

  • Denominazione:

    SIMVASTATINA TEVA 10 MG COMPRESSE RIVASTITE CON FILM

    Categoria farmacoterapeutica:

    Inibitori di HMG-CoA reduttasi.

    Principi attivi:

    Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di simvastatina.

    Eccipienti:

    Nucleo della compressa: acido ascorbico, butilidrossianisolo (E320), acido citrico monoidrato, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato. Rivestimento della compressa: lattosio monoidrato, ipromellosa, macrogol 3000, triacetina, titanio biossido (E171), ferro ossido rosso (E172), ferro ossidogiallo (E172), ferro ossido nero (E172).

    Indicazioni:

    Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista in aggiunta alla dieta quando la risposta alla dieta o ai trattamenti non farmacologici e' inadeguata. Trattamento dell'ipercolesterolemiafamiliare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipo lipemizzanti o se tali trattamenti sono inappropriati. Riduzione dellamortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malatti a aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

    Controindicazioni / Effetti Secondari:

    Ipersensibilita' alla simvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti.Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transamina si sieriche senza causa evidente. Gravidanza e allattamento. Uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori dell'HIV proteasi (per es.nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone ).

    Posologia:

    L'intervallo di dose e' di 5-80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti della dose, se richiesti, devonoessere effettuati ad intervalli non inferiori a 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in dose singola alla sera. La dose da 80 mg e' raccomandata solamente nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. >>Ipercolesterolemia. Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento. La dose iniziale e' 10-20 mg/die in somministrazione singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria un'ampia riduzione del colesterolo LDL possono iniziare con 20-40 mg/die in somministrazione singola alla sera. >>Ipercolesterolemia familiare omozigote: 40 mg/die alla sera o 80 mg/die in tre dosi divise di 20 mg, 20 mg, e una dose di40 mg alla sera. In questi pazienti, il prodotto deve essere utilizza to in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti o se questi trattamenti non sono disponibili. >>Prevenzione cardiovascolare: da 20 a 40 mg/die in somministrazione singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica. La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta e all'esercizio fisico. >>Terapia concomitante. Il prodotto e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto fenofibrato) in concomitanza, la dose del farmaco non deve superare i 10 mg/die. Nei pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza, la dose del farmaco non deve superare i 20 mg/die. Non sono necessarie modificazioni della dose in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave, dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, somministrate con cautela. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani. >>Uso nei bambini e negli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno, di 10-17 annidi eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote: 10 mg una volt a al giorno alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere postiin regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il t rattamento; si deve continuare questa dieta durante il trattamento. L'intervallo di dosaggio raccomandato e' 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata e' 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico. Gli aggiustamenti di dose devono essere fatti ad intervalli di 4 o piu' settimane. L'esperienza con simvastatina nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata.

    Conservazione:

    Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Tenere il blister nella scatola esterna.

    Avvertenze:

    Il prodotto puo' occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e, molto raramente, si sono verificati casi fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose. I livelli di creatininchinasi (CK) non devono esseremisurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa plau sibile alternativa di aumento di CK, in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale, questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Prescrivere le statine con cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore basale di riferimento, misurare il livello di CK prima del trattamento negli anziani (eta' > 70 anni) e in caso di disfunzione renale, ipotiroidismo non controllato, storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari, presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato, abuso di alcool. In questi casi valutare il rapporto rischio/beneficio e monitorare il paziente. Se un paziente ha avuto una precedente esperienza di disturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, iniziare con cautela il trattamento con un membro differente della classe. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale, non iniziare il trattamento. Se durante il trattamento con una statina, il paziente riferisce la comparsa di dolorabilita', debolezza o crampi muscolari, misurare ilivelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK in terrompere la terapia. Considerare l'interruzione se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultino < 5 volte il limite superiore della norma. Interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano alla normalita', considerare la reintroduzione della statina o l'introduzione di una statina alternativa alla dose piu' bassa e sotto stretto monitoraggio. Interrompere la terapia temporaneamente qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Il rischio di miopatia erabdomiolisi e' aumentato significativamente dall'uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4, cosi' come con gemfi brozil, ciclosporina e danazolo. Il rischio di miopatia e rabdomiolisie' aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati o dall'uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi piu' elevati di simvastatina. Vi e' anche un leggero aumento del rischio quando viene utilizzato diltiazem con simvastatina 80 mg. Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine. Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l'uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicato. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non puo' essere evitato, interrompere la simvastatina durante il trattamento. Agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4 come ciclosporina, verapamil, diltiazem. Non assumere con succo di pompelmo. La dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, o gemfibrozil. Evitare l'uso combinato con gemfibrozil a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori ai rischi. Valutare i benefici dell'uso di simvastatina 10 mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto fenofibrato), niacina, ciclosporina odanazolo rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni. Agire con cautela quando il fenofibrato o la niacina (>= 1 g/die) vengono prescritti con la simvastatina, in quanto entrambi gli agenti possono causare miopatia se somministrati da soli. Evitare l'uso concomitante disimvastatina a dosi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil a meno che il beneficio non sia superiore all'aumento del rischio. Se l'associazione si dimostra necessaria, i pazienti trattati con acido fusidico e simvastatina devono essere posti sotto stretto monitoraggio.Puo' essere considerata l'interruzione temporanea del trattamento con simvastatina. Si sono verificati aumenti persistenti delle transamina si sieriche. Quando in questi pazienti la simvastatina e' stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. Eseguire gli esami di funzionalita' epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. Sottoporre i pazienti che hanno raggiunto una dose di 80 mg ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio della somministrazione della dose di 80 mg,e in seguito con cadenza periodica per il primo anno di trattamento. Porre particolare attenzione a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite piu' frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a tre volte il limite superiore della norma e sono persistenti, sospendere la simvastatina. Usare con cautela inpazienti che consumano quantita' sostenute di alcool. Sono stati segn alati aumenti moderati delle transaminasi sieriche: sono apparse subito dopo l'inizio del trattamento, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non e' stata richiesta l'interruzione della terapia. Casi eccezionali di disturbi polmonari interstiziali sono stati riportati con alcune statine. Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato polmonite interstiziale, sospendere la terapia. In studi clinici su bambini e adolescenti (10-17 anni) non vi sonostati effetti sulla crescita o sulla maturazione sessuale e sulla dur ata del ciclo mestruale nelle ragazze. Contiene lattosio.

    Intererazioni:

    Studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti. >>Medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministratida soli. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aum entato nel corso della co-somministrazione con fibrati e niacina (acido nicotinico, >= 1 g/die). Vi e' un'interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. In associazione con fenofibrato non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore ai rischi individuali dei due medicinali. >>Inibitori di CYP3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazionedell'attivita' inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma nel cors o della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (es. nelfinavir),e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dat o luogo ad un incremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizionealla simvastatina acido. La telitromicina ha causato un incremento pa ri ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acido. Pertanto, l'associazione con queste sostanze e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non e' evitabile, sospendere la terapia con simvastatina nel corso del trattamento. Agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem. >>Ciclosporina. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi piu' alti di simvastatina. Pertanto, non superare i 10 mg/die di simvastatina nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. La ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA riduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. >>Danazolo. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione di danazolo con dosi piu' alte di simvastatina. Non superare i 10 mg/die di simvastatina. >>Altri fibrati (eccetto fenofibrato). Se somministrati contemporaneamente, non superare 10 mg/die di simvastatina. >>Gemfibrozil. Gemfibrozilaumenta l'AUC della simvastatina acido di 1,9 volte probabilmente a c ausa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Evitare, ma in caso di necessita' non superare 10 mg/die di simvastatina. >>Amlodipina. In uno studio di farmacocinetica, l'associaizone con amlodipina ha portato ad un aumento di 1,4 volte del picco di concentrazione (Cmax) e di 1,3 volte dell'esposizione totale (AUC) del metabolita attivo della simvastatina, senza influenzare l'effetto di abbassamento del colesterolo. >>Amiodarone e verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dall'associazione con amiodarone o verapamil con dosi piu' alte di simvastatina. E' stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con 80 mg simvastatina e amiodarone. Studi clinici hanno mostrato un'incidenza di miopatia di circa l'1% nei pazienti trattati con 40 mg o 80 mg di simvastatina e verapamil. La co-somministrazione con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte dell'esposizione alla simvastatina acido presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodaroneo verapamil, a meno che il beneficio non sia superiore al rischio di miopatia e di rabdomiolisi. >>Diltiazem. Studi clinici hanno mostrato un'incidenza di miopatia dell'1% nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non e' stato aumentato dal diltiazem. La somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell'esposizione alla simvastatina acido, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore al rischio di miopatia e rabdomiolisi. >>Acido fusidico. Il rischio di miopatiaaumentare con l'uso concomitante di acido fusidico e le statine, incl usa la simvastatina. Con la simvastatina sono stati segnalati casi isolati di rabdomiolisi. Puo' essere considerata l'interruzione temporanea della simvastatina. Se l'associazione si dimostra necessaria, monitorare i pazienti. >>Succo di pompelmo. Il succo di pompelmo inibisce ilcitocromo P450 3A4: evitare l'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento. >>Colchicina. Non sono riportati casi di miopatia per somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina, tuttavia i dati sono limitati. >>Rifampicina: e' necessario il monitoraggio deilivelli di colesterolo nel plasma nei pazienti sottoposti a terapia c on rifampicina a lungo termine in concomitanza con simvastatina. >>Anticoagulanti orali: la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici. Il tempo di protrombina e' aumentato. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, determinare il tempo di protrombina prima del trattamento con simvastatina e confrequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia, per a ssicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanticumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o la somminis trazione viene interrotta, ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e' stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. >>Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali. La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P4503A4. Non e' attesa un'azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

    Effetti Indesiderati:

    Patologie del sistema emolinfopoietico. Rari: anemia. Patologie del sistema nervoso. Rari: cefalea, parestesia, capogiri, polineuropatia periferica; non comuni: disturbi del sonno inclusa insonnia, incubi, depressione, perdita di memoria. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto rari: polmonite interstiziale. Patologie gastrointestinali. Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea,nausea, vomito, pancreatite. Patologie epatobiliari. Rari: epatite/it tero; molto rari: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Rari: miopatia (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, mialgia, crampi muscolari, miosite, polimiosite. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comuni: disfunzioni sessuali. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Rari: astenia. E' stata segnalata raramente un'apparente sindrome da ipersensibilita' che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate,dispnea e malessere. Esami diagnostici: Rari: aumenti delle transamin asi sieriche (alanina-aminotrasferasi, aspartato-aminotrasferasi, gamma-glutamil-transpeptidasi), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica. >>Bambini e adolescenti (10-17 anni di eta'). Il profilo di sicurezza e tollerabilita' del gruppo trattato conil prodotto si e' rivelato in generale simile a quello del gruppo tra ttato con placebo. Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettiva e sessuale sono sconosciuti. Non sono al momento disponibili dati oltre l'anno di trattamento.

    Gravidanza e Allattamento:

    La simvastatina e' controindicata durante la gravidanza. Non e' stata stabilita la sicurezza di questo farmaco nelle donne in gravidanza. Iltrattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre i livelli fetal i di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e, abitualmente, l'interruzione dell'assunzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria. Per questo motivo, la simvastatina non deve essere utilizzata in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o che sospettino di essere in gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Non e' noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno.Le donne che assumono simvastatina non devono allattare al seno.

  • Proprietà Farmacodinamiche:

    Categoria farmacoterapeutica: inibitori di HMG-CoA reduttasi.

    Codice ATC: C10AA01

    Dopo assunzione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida, che ha una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3 idrossi - 3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA a mevalonato, una reazione precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.

    È stato dimostrato che la simvastatina è in grado di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate. LDL si forma a partire dalla proteina a veramente bassa densità (VLDL) e viene catabolizzata principalmente mediante il recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di riduzione della LDL indotto dalla simvastatina può comportare sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore dell’LDL, portando ad una riduzione della produzione e ad un aumento del catabolismo del C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina. Inoltre, simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i trigliceridi plasmatici. Come risultato di queste variazioni, i rapporti tra colesterolo totale e C-HDL e tra C-LDL e C-HDL sono ridotti.

    Alto Rischio di cardiopatia coronarica (CHD) o cardiopatia coronarica esistente

    Nell’Heart Protection Study (HPS), sono stati studiati gli effetti della terapia con simvastatina su 20.536 pazienti (con età compresa tra 40 e 80 anni), con o senza iperlipidemia e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito. In questo studio, 10.269 pazienti sono stati trattati con 40 mg/die di simvastatina e 10.267 pazienti con placebo, per una durata media di 5 anni. Alla visita basale, 6.793 pazienti (33%) presentavano livelli di C-LDL al di sotto dei 116 mg/dl; 5.063 pazienti (25%) presentavano livelli compresi fra 116 mg/dl e 135 mg/dl; infine, 8.680 pazienti (42%) presentavano livelli superiori a 135 mg/dl.

    Il trattamento con simvastatina 40 mg/die rispetto al placebo riduce significativamente il rischio di mortalità per tutte le cause (1328 [12,9%] per i pazienti trattati con simvastatina rispetto a 1507 [14,7%] per i pazienti trattati con placebo; p = 0,0003), con una riduzione del 18% del tasso di decesso coronarico (587 [5,7%] contro 707 [6,9%]; p = 0,0005; riduzione dell’1,2% del rischio assoluto). La riduzione nei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica. Simvastatina ha anche ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (un end-point composito, comprensivo di IM non fatale e decessi CHD) del 27% (p < 0,0001). Simvastatina ha ridotto la necessità di ricorrere a procedure di rivascolarizzazione coronarica (inclusi i bypass coronarici o l’angioplastica coronarica percutanea transluminale) e a procedure di rivascolarizzazione periferica o ad altre procedure di rivascolarizzazione non coronarica, rispettivamente del 30% (p < 0,0001) e del 16% (p = 0,006) rispettivamente. La simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p < 0,0001), attribuibile al 30% di riduzione di ictus ischemico (p < 0,0001). Inoltre, all’interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, la simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicanze macrovascolari incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21% (p = 0,0293). La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo di pazienti studiati, inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, uomini e donne, quelli con età superiore ai 70 anni al momento dell’arruolamento nello studio, presenza o assenza di ipertensione e, in maniera particolare, quelli con C-LDL al di sotto di 3,0 mmol/l al momento dell’inclusione in studio.

    Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), l’effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato in 4.444 pazienti con CHD e un colesterolo totale alla visita basale di 212-309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l). In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con angina o con un precedente infarto miocardico (IM), sono stati trattati con la dieta, con misure di trattamento standard e con simvastatina 20-40 mg/die (n = 2.221) o con placebo (n = 2.223) per una durata mediana di 5,4 anni. Simvastatina ha ridotto il rischio di decesso del 30% (riduzione del rischio assoluto del 3,3%). Il rischio di decesso CHD è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). Simvastatina ha anche ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso CHD più IM non fatale, silente accertato in ospedale) del 34%. Inoltre, simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio) del 28%. Non vi è stata una differenza statisticamente significativa fra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare.

    Ipercolesterolemia Primaria e Iperlipidemia Combinata

    Negli studi di confronto sull’efficacia e sicurezza della simvastatina, alle dosi di 10, 20, 40 e 80 mg/die in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di C-LDL sono state rispettivamente del 30, 38, 41 e 47%. In studi su pazienti con iperlipidemia combinata (mista) trattati con simvastatina alle dosi di 40 e 80 mg, le riduzioni mediane dei trigliceridi sono state rispettivamente del 28 e del 33% (placebo: 2%) e gli incrementi medi del C-HDL sono stati rispettivamente del 13 e del 16% (placebo: 3%).

    Studi clinici in bambini e adolescenti (età 10-17 anni)

    In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, 175 pazienti (99 ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e 76 ragazze in post-menarca da almeno un anno) dai 10 ai 17 anni di età (età media di 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) sono stati randomizzati al trattamento con simvastatina o con placebo per 24 settimane (studio base). Il criterio di inclusione nello studio richiedeva un livello di C-LDL al basale compreso tra 160 e 400 mg/dl e almeno un genitore con un livello di C-LDL > 189 mg/dl. La dose di simvastatina (una volta al giorno alla sera) è stata 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg per le seconde 8 settimane, e successivamente 40 mg. In uno studio di estensione di 24 settimane, 144 pazienti sono stati selezionati per continuare la terapia ed hanno ricevuto simvastatina 40 mg o placebo.

    La simvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di C-LDL, TG e Apo B. I risultati dello studio di estensione a 48 settimane sono stati paragonabili con quelli osservati nello studio base.

    Dopo 24 settimane di trattamento, nel gruppo simvastatina 40 mg è stato ottenuto il valore medio di C-LDL di 124,9 mg/dl (intervallo: 64,0-289,0 mg/dl) rispetto a 207,8 mg/dl (intervallo: 128,0-334,0 mg/dl) ottenuto nel gruppo placebo.

    Dopo 24 settimane di trattamento con simvastatina (con aumenti di dose da 10, 20 fino a 40 mg al giorno ad intervalli di 8 settimane), la simvastatina ha ridotto i livelli medi di C-LDL del 36,8% (placebo: aumento dell’1,1% dal basale), di Apo B del 32,4% (placebo: 0,5%), e i livelli mediani dei TG del 7,9% (placebo: 3,2%) ed ha aumentato i livelli medi di C-HDL dell’8,3% (placebo: 3,6%). Nei bambini con heFH non sono noti i benefici a lungo termine di simvastatina sugli eventi cardiovascolari.

    In bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono state studiate la sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno. Nell’infanzia non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con simvastatina nel ridurre morbilità e mortalità vista negli adulti.

    Proprietà Farmacocinetiche:

    La simvastatina è un lattone inattivo, prontamente idrolizzato in vivo nella forma β-idrossiacida corrispondente, potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi ha luogo principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.

    Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate negli adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in bambini e adolescenti.

    Assorbimento

    Nell’uomo la simvastatina è bene assorbita e viene sottoposta a un esteso effetto di primo passaggio epatico. L’estrazione epatica dipende dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è il principale sito di azione della forma attiva. La disponibilità del derivato β-idrossiacido nella circolazione sistemica, a seguito di una dose orale di simvastatina, è risultata essere inferiore al 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta circa 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di alimenti non influenza l’assorbimento.

    La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcun accumulo del farmaco dopo l’assunzione di dosi multiple.

    Distribuzione

    Simvastatina e il suo metabolita attivo sono legati alle proteine in misura superiore al 95%.

    Eliminazione

    Simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacido e altri quattro metaboliti attivi. Dopo somministrazione di una dose orale di simvastatina radioattiva, nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urina ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco escreti nella bile e quelli non assorbiti. Dopo iniezione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, l’emivita media di questo ultimo è stata di 1,9 ore. Solo una media dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come sostanze inibitorie.

    Dati preclinici di sicurezza:

    In base a studi convenzionali di farmacodinamica su animali, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e carcinogenicità, non ci sono altri rischi per il paziente, se non quelli attesi sulla base del meccanismo d’azione farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali e non ha avuto effetti sulla fertilità, la funzione riproduttiva o lo sviluppo neonatale.

  • Ipolipemizzanti

    Fibrati: bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil
    Statine di 1° livello: simvastatina 10-20-40 mg, pravastatina, fluvastatina, lovastatina
    Statine di 2° livello: simvastatina 80 mg, atorvastatina, rosuvastatina
    Altri: Omega3 etilesteri, Ezetimibe


    La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:

  • Ipercolesterolemia poligenica secondo i criteri specificati al relativo paragrafo 1) che costituisce parte integrante della presente prescrizione
    Pazienti (individuazione del livello di rischio in Tabella I) Target terapeutico Colesterolo LDL in mg/dl Farmaci prescrivibili a carico del SSN in funzione del raggiungimento del target scelta
    Farmaco di 1° scelta (*) Farmaco di 2° scelta o associazione Farmaco di 3° livello
    Pazienti con rischio moderato Colesterolo LDL < 130 Statine di 1° livello Statine di 2° livello(*)
    Pazienti con rischio alto compresi i pazienti diabetici senza eventi cardiovascolari Colesterolo LDL < 100 Statine di 1° livello Statine di 2° livello(*) In aggiunta Ezetimibe
    Pazienti con rischio molto alto compresi i pazienti diabetici con eventi cardiovascolari Colesterolo LDL < 70 Statine di 2° livello In aggiunta Ezetimibe
    (*) Nei pazienti che siano intolleranti alla dose ottimale di statina per il conseguimento del target terapeutico è rimborsato il trattamento aggiuntivo con ezetimibe

  • Dislipidemie familiari secondo i criteri specificati al relativo paragrafo 2) che costituisce parte integrante della presente prescrizione
    IPERCOLESTEROLEMIE AUTOSOMICHE DOMINANTI Farmaci prescrivibili a carico del SSN
  • ADH1 (Ipercolesterolemia familiare classica
  • ADH2 ( Ipercolesterolemia da APOB difettiva)
  • ADH3 (Ipercolesterolemia da mutazione con guadagno di funzione del PCSK3)
  • Statine 2° livello a dose massima associate ad ezetimibe
    IPERCOLESTEROLEMIE AUTOSOMICHE RECESSIVE
  • Ipercolesterolemia da difetto della proteina ARH
  • Sitosterolemia
  • Statine 2° livello a dose massima associate ad ezetimibe
    DISBETALIPOPROTEINEMIA Statine 2° livello a dose massima associate ad ezetimibe
    IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA Statine 2° livello associate ad omega 3
    IPERCHILOMICRONEMIE e gravi IPERTRIGLICERIDEMIE Omega 3 associati a fibrati

  • Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) secondo i criteri esplicativi specificati al relativo paragrafo 3) che costituisce parte integrante della presente prescrizione
    Per pazienti adulti con IRC il trattamento farmacologico delle dislipidemie è indicato, nel caso di insuccesso di dieta e cambiamento di abitudini di vita:
    Farmaci prescrivibili a carico del SSN
  • per livelli di trigliceridi >=500 mg/dL
  • omega 3
  • per livelli di LDL-C >= 130 mg/dL
  • per livelli di LDL-C<100 mg/dL, trigliceridi >=200 mg/dL e colesterolo non HDL (tot C meno HDL-C) >= 130 mg/dL
  • atorvastatina

  • Iperlipidemie indotte da farmaci non corrette dalla sola dieta secondo i criteri esplicativi specificati al relativo paragrafo 4) che costituisce parte integrante della prescrizione
    Farmaci prescrivibili a carico del SSN
    Farmaci immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi Statine di 1° e 2° livello in rapporto alla tolleranza individuale e all'interferenza con altri farmaci



    1) Ipercolesterolemia poligenica
    L?uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale così come il controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attività fisica, etc.).
    La seguente tabella è stata redatta riprendendo i criteri, limitatamente alle classi di interesse riportate nel precedente box, delle Linee Guida della AHA/ACCe dell?ESC/EASD per il trattamento della dislipidemia e i maggiori fattori di rischio elencati nell?Adult Treatment Panel III(*).

    TABELLA 1

    Livello di Rischio del Paziente Stratificazione del rischio cardiovascolare TT LDL Colesterolo
    Pazienti con rischio moderato >= 2 maggiori fattori di rischio (*) < 130 mg/dl
    Pazienti con alto rischio Malattia Coronarica (infarto miocardico acuto, angioplastica Coronarica Transluminale Percutanea PTCA, ischemia miocardica) o rischio equivalente (arteriopatia periferica, aneurisma aorta addominale, disturbo cerebrovascolare compresa l?aterosclerosi carotidea sintomatica, diabete mellito) < 100mg/dl
    Pazienti con rischio molto elevato Malattia coronarica più:
  • multipli fattori di rischio (*)
  • fattori di rischio scarsamente controllati,
  • sindrome metabolica,
  • diabete mellito,
  • sindrome coronarica acuta
  • <= 70mg/dl
    (*) I maggiori fattori individuali di rischio considerati nella linea guida AHA/ACCe dell?ESC/EASD sono (secondo le indicazioni Adult Treatment Panel III) per il trattamento della dislipidemia: età > 50 anni nei maschi e 60 nelle femmine, abitudine al fumo, pressione arteriosa sistolica > 135 e diastolica > 85, o trattamento antipertensivo in atto, bassi valori di colesterolo HDL (< di 40 mg/dl nei maschi e < di 50 mg/dl nelle femmine), storia familiare di cardiopatia ischemica prematura in un familiare di 1° grado (prima di 55 anni nei maschi e prima di 65 anni nelle femmine).


    Solo dopo tre mesi di dieta adeguatamente proposta al paziente ed eseguita in modo corretto, dopo aver escluso le cause di dislipidemia familiare o dovute ad altre patologie (ad esempio l?ipotiroidismo oppure patologie HIV correlate) si può valutare, a partire dai soggetti con rischio moderato, l?inizio della terapia farmacologica per la quale è di norma sufficiente l?impiego di una statina di prima generazione.
    L?uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale così come il controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attività fisica, etc.).
    La nota 13, secondo l?approccio terapeutico indicato in box, identifica nella presenza di ipercolesterolemia LDL non corretta dalla sola dieta, la condizione necessaria per l?ammissione dei pazienti al trattamento rimborsabile; essa non identifica un valore soglia per l?inizio della terapia ma stabilisce, in via principale, il target terapeutico (TT LDL colesterolo) in base alla associazione di Fattori di Rischio di malattia coronarica o di malattia rischio equivalente e a loro combinazioni.
    Accanto a ciascun target terapeutico la nota 13 identifica il farmaco appropriato di prima scelta per la terapia d?ingresso che nella maggioranza dei casi è rappresentato da statine indicate come di 1° livello; solo in casi limitati è ammissibile la prescrizione iniziale di statine indicate come di 2° livello.
    In questa prima fase è necessario assicurare l?ottimizzazione della statina scelta prima di prendere in considerazione la sua sostituzione o la sua associazione.
    In seguito, l?impiego di altri medicinali (statine di 2° livello o di ezetimibe) possono essere prescritte solo quando il trattamento con una statina di 1° livello a dosaggio adeguato si sia dimostrato insufficiente al raggiungimento della riduzione attesa del LDL-C. Al fine dell? appropriatezza prescrittiva, che tiene nel dovuto conto soprattutto il migliore trattamento del paziente, sarà essenziale il monitoraggio clinico del paziente al fine di poter documentare il momento e le cause che richiedano la sostituzione della terapia o la terapia di associazione.

    La nota 13 ha riconsiderato, su aggiornate basi farmaco-terapeutiche, il ruolo dell?associazione tra ezetimibe e statine; infatti l?ezetimibe è un farmaco che inibisce l?assorbimento del colesterolo; utilizzato in monoterapia, la massima efficacia dell?ezetimibe nell?abbassare i livelli di LDL-C è non superiore al 15%-20% dei valori di base.
    Il ruolo dell?ezetimibe in monoterapia nei pazienti con elevati livelli di LDL-C è, perciò, molto limitato.

    L?azione dell?ezetimibe è complementare a quella delle statine; infatti le statine che riducono la biosintesi del colesterolo, tendono ad aumentare il suo assorbimento a livello intestinale; l?ezetimibe che inibisce l?assorbimento intestinale di colesterolo tende ad aumentare la sua biosintesi a livello epatico.
    Per questo motivo, l?ezetimibe in associazione ad una statina può determinare una ulteriore riduzione di LDL-C indipendentemente dalla statina utilizzata; questa ulteriore riduzione è stata stimata non superiore a al 15%-20% ed è praticamente la stessa qualunque sia la dose della statina associata.
    Quindi, l?associazione tra ezetimibe e statine è utile e rimborsata dal SSN solo nei pazienti nei quali la dose di statine considerata ottimale non consente di raggiungere il target terapeutico atteso ovvero nei pazienti che siano ad essa intolleranti.

    La seguente figura presenta l?entità della riduzione del colesterolo LDL ottenibile con le diverse statine ai diversi dosaggi disponibili in commercio.

    Grafico della riduzione percentuale del colesterolo LDL adattato dal documento del NHS Foundation Trust "Guidelines on statin prescribing in the prevention of cardiovascular disease" (2006).

    Sulla base di questi elementi individuali, in accordo con le Linee Guida della AHA/ACCe dell?ESC/EASD per il trattamento della dislipidemia, è stato possibile procedere a una stratificazione del rischio associando a ciascuno strato un target terapeutico come nella tabella 1.

    Secondo i criteri sopra stabiliti, sono considerati a rischio moderato i pazienti che presentano più di 2 fattori di rischio; in questi soggetti la colesterolemia LDL va ricondotta ad un valore <130 mg/dl.
    Sono considerati pazienti con rischio alto i pazienti con malattia coronarica (infarto miocardico acuto, angioplastica Coronarica Transluminale Percutanea PTCA, ischemia miocardica) o con rischio equivalente (arteriopatia periferica, aneurisma aorta addominale, disturbo cerebrovascolare) o diabete. In questi soggetti la colesterolemia LDL va ricondotta ad un valore <100 mg/dl.
    Infine, sono da considerarsi individui a rischio particolarmente elevato i soggetti con malattia coronarica più multipli fattori di rischio, fattori di rischio gravi scarsamente controllati, sindrome metabolica, diabete mellito, sindrome coronarica acuta.
    In questi soggetti la colesterolemia LDL va ricondotta ad un valore <70 mg/dl.
    In base alle numerose risultanze cliniche di trial controllati che hanno utilizzato gli inibitori dell?HMGcoA reduttasi (statine) questi farmaci sono da considerarsi di prima scelta per il raggiungimento dei Target terapeutico del colesterolo LDL. L?attuale disponibilità di statine di 2° livello permette di raggiungere i target terapeutici in una percentuale di pazienti superiore a quella ottenibile con le statine di 1° livello laddove esse sono espressamente indicate tenendo presente però che con i dosaggi più elevati è possibile lo sviluppo di eventi avversi a livello epatico e muscolare. In tali casi è possibile praticare una associazione plurifarmacologica consistente in dosi intermedie di una statina associate all?inibitore dell?assorbimento intestinale di colesterolo (ezetimibe) e/o con i sequestranti degli acidi biliari. In generale, è appropriato assicurare l?ottimizzazione della statina prima di prendere in considerazione l?aggiunta di ezetimibe.
    In questo articolato contesto, è stata redatta la tabella in box che definisce i criteri per l?ammissione iniziale dei pazienti alla terapia rimborsabile, associando alla stratificazione del rischio il relativo target terapeutico e, in funzione di entrambi, la relativa proposta di trattamento rimborsabile.

    A titolo di chiarimento riassuntivo valgono le seguenti considerazioni:
  • Pazienti con rischio moderato: si deve iniziare la terapia con statine di 1° livello, aumentando progressivamente il dosaggio. Se alla posologia massimale in rapporto alla tollerabilità del paziente non si è raggiunto il Target terapeutico passare alle statine di 2° livello.
  • Pazienti con rischio alto: si deve iniziare la terapia con statine di 1° livello, aumentando progressivamente il dosaggio. Se alla posologia massimale in rapporto alla tollerabilità del paziente non si è raggiunto il Target terapeutico passare alle statine di 2° livello. In questa classe di paziente è possibile, per il raggiungimento del target terapeutico l?aggiunta di ezetimibe quale farmaco di terza scelta.
  • Pazienti con rischio molto alto: si deve iniziare la terapia con statine di 2° livello; se alla posologia massimale in rapporto alla tollerabilità del paziente non si è raggiunto il Target terapeutico è possibile l?aggiunta di ezetimibe quale farmaco di seconda scelta.
  • Pazienti intolleranti alla dose ottimale di statina: il raggiungimento del Target Terapeutico può essere ottenuto con dosi intermedie di statine (di 1° o 2° livello) associate all?inibitore dell?assorbimento del colesterolo. Con riferimento a varianti delle lipoproteine a bassa densità, per sola ragione di completezza di informazione, si fa presente che nessuno dei principi attivi inclusi in Nota 13 riduce in maniera specifica e riproducibile riduce i livelli circolanti di Lp(a). La terapia con statine non è associata a significative riduzioni della concentrazione sierica di Lp (a). La niacina a dosi farmacologiche ha dimostrato di ridurre i livelli sierici di Lp (a) dal 20% al 25%. Tuttavia, non sono attualmente disponibili studi prospettici che dimostrano che il trattamento di pazienti che hanno elevati livelli di Lp (a) con dosi farmacologiche di niacina riduca il rischio di eventi cardiovascolari. Pertanto, tali pazienti sono di norma affidati alla competenza di centri specialistici.



    2) Dislipidemie familiari
    Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche plasmatiche e, spesso da una grave e precoce insorgenza di malattie CV.
    Le dislipidemie erano classicamente distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull?individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate; questa classificazione è oggi in parte superata da una classificazione genotipica, basata sull?identificazione delle alterazioni geniche responsabili.
    Ad oggi non sono tuttavia definiti criteri internazionali consolidati per la diagnosi molecolare di tutte le principali dislipidemie familiari e l?applicabilità clinica pratica di tali criteri è comunque limitata: il loro riconoscimento va quindi effettuato impiegando algoritmi diagnostici che si basano sulla combinazione di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. E? essenziale per la diagnosi di dislipidemia familiare escludere preliminarmente tutte le forme di iperlipidemia secondaria o da farmaci le principali delle quali sono elencate nelle già ricordate tabelle III e IV.
    Tra le dislipidemia familiari che più frequentemente si associano ad un rischio aumentato di cardiopatia ischemia prematura, vanno ricordate le ipercolesterolemie familiari autosomiche dominanti (ADH1, ADH2, ADH3; geni affetti rispettivamente LDLR, APOBPCSK9), l?iperlipidemia familiare combinata (FCH; gene affetto non conosciuto), la disbetalipoproteinemia (gene affetto APOE) e le gravi iperchilomicronemie / ipertrigliceridemie (Geni affetti LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1, l?ipercolesterolemia da difetto della proteina ARH (gene affetto LDLRAP1) e la sitosterolemia (gene affetto ABCG5/ABCG8) come indicate nel box. In tutti questi pazienti l?obiettivo primario della terapia è di portare la colesterolemia a valori più bassi possibile.

    Criteri clinici per la diagnosi clinica dell?ipercolesterolemia familiare ai fini dell?appropriatezza prescrittiva dei medicinali in Nota 13 sono i seguenti:
    • Ipercolesterolemia familiare monogenica, o FH
      Malattia genetica (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1:500) frequentemente dovuta a mutazioni del gene che codifica il recettore delle LDL. Benché una diagnosi certa sia ottenibile solamente mediante metodiche di analisi molecolare, questa dislipidemia, nella pratica clinica, può essere diagnosticata con ragionevole certezza mediante un complesso di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. I cardini di questi criteri, sostanzialmente condivisi da tutti gli algoritmi diagnostici proposti, includono:
      • colesterolemia LDL superiore a 190 mg/dL più
      • trasmissione verticale della malattia, documentata dalla presenza di analoga alterazione biochimica nei familiari del probando. In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il sospetto è molto forte se insieme alla colesterolemia LDL superiore a 190 mg/dL si osservano:
      • presenza di xantomatosi tendinea nel probando oppure
      • un?anamnesi positiva per cardiopatia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini, prima dei 60 nelle donne) nel probando o nei familiari di I e II grado (nonni, genitori, fratelli) o la presenza di grave ipercolesterolemia in figli in età prepubere.
        Dati recenti suggeriscono che un appropriato trattamento dei pazienti con ipercolesterolemia familiare conduce ad un sostanziale abbattimento del loro eccesso di rischio cardiovascolare.
    • Iperlipidemia combinata familiare, o FCH
      Questa malattia (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1-2:100) è caratterizzata da una importante variabilità fenotipica ed è collegata a numerose variazioni genetiche, con meccanismi fisiopatologici apparentemente legati ad un?iperproduzione di apo B-100, e quindi delle VLDL.
      I criteri diagnostici sui quali è presente un consenso sono:
      • colesterolemia LDL superiore a 160 mg/dl e/o trigliceridemia superiore a 200 mg/dl più
      • documentazione nei membri della stessa famiglia (I e II grado) di più casi di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli), spesso con variabilità fenotipica nel tempo (passaggio da ipercolesterolemia ad ipertrigliceridemia, o a forme miste). In assenza di documentazione sui familiari, la dislipidemia familiare è fortemente sospetta in presenza anamnestica o clinica o strumentale di arteriosclerosi precoce. È indispensabile per la validità della diagnosi di iperlipidemia combinata familiare escludere le famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia.
    • Disbetalipoproteinemia familiare
      Patologia molto rara (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1:10.000) che si manifesta in soggetti omozigoti per l?isoforma E2 dell?apolipoproteina E. La patologia si manifesta in realtà solamente in una piccola percentuale dei pazienti E2/E2, per motivi non ancora ben noti. I criteri diagnostici includono:
      • valori sia di colesterolemia che di trigliceridemia intorno ai 400-500 mg/dl più
      • presenza di larga banda beta, da fusione delle bande VLDL ed LDL, alla elettroforesi delle lipoproteine. La presenza di uno di questi fattori aumenta la validità della diagnosi:
      • xantomi tuberosi,
      • xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla superficie palmare delle mani, da considerare molto specifici).



    3) Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC)
    Il danno aterosclerotico nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC), a parità di livello dei fattori di rischio, è superiore a quello che si osserva nella popolazione generale; le malattie cardiovascolari sono infatti la principale causa di morte dei pazienti con IRC. Per tale motivo è necessario, in questi pazienti, un controllo particolarmente accurato dei fattori di rischio delle malattie cardiovascolari, tra cui la dislipidemia.
    Le statine sembrano efficaci nella prevenzione di eventi vascolari in pazienti vasculopatici con IRC e sono in grado di ridurre la proteinuria e di rallentare la progressione della malattia renale. Per pazienti adulti con IRC in stadio 3-4 (GFR < 60ml/min, ma non ancora in trattamento sostitutivo della funzione renale), così come per coloro che pur con una GFR > 60 ml/min presentino segni di malattia renale in atto (proteinuria dosabile), va considerato un trattamento farmacologico ipocolesterolemizzante, nel caso di insuccesso della correzione dello stile di vita, con l?obiettivo di raggiungere un TT per LDL-col almeno < 100 mg/dL; secondo alcuni autorevoli enti internazionali, il TT può essere fissato a < 70-80 mg/dL (specie in presenza di condizioni che aumentano ulteriormente il rischio, come una storia clinica di eventi cardiovascolari accertati o diabete mellito).
    Se i livelli della trigliceridemia sono >= 500 mg/dL, va considerato un trattamento con fibrati, tenendo conto dell?esigenza di adeguare il dosaggio di questi farmaci, escreti per via renale, alla funzione renale residua.
    Nei pazienti con IRC in stadio 5 (GFR < 15 ml/min o in trattamento sostitutivo della funzione renale) le evidenze attuali, desunte dai pochi studi di intervento pubblicati, non sono favorevoli al trattamento della dislipidemia. Il recentissimo risultato dello studio AURORA, che valutava l?effetto di rosuvastatina in una popolazione di pazienti con IRC allo stadio finale, ha dimostrato che, a fronte di una riduzione del LDL-C, il trattamento con statina non era associato ad una riduzione dell?end-point combinato di IMA, stroke e morte cardiovascolare.


    4) Iperlipidemia indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi)
    Un incremento del colesterolo totale e delle frazioni a basso peso molecolare (LDL e VLVL), dei TG e dell?apolipoproteina B sono stati riscontrati nel 60-80% dei pazienti sottoposti a trapianto di cuore e che ricevono una terapia immunosoppressiva standard comprensiva di steroidi, ciclosporina e azatioprina nel 45% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e in una percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene che a seconda delle varie casistiche considerate arriva fino al 60%. Numerosi studi effettuati su campioni di popolazione di adeguata numerosità hanno consentito di dimostrare la correlazione tra iperlipidemia e lo sviluppo di aterosclerosi e conseguentemente di malattia cardiovascolare l?iperlipidemia indotta dai farmaci immunosoppressivi, inoltre, accelera lo sviluppo della cosiddetta GVC (graft coronary vasculopathy), una forma di aterosclerosi coronarica accelerata che rappresenta la più comune causa di morte tardiva post-trapianto di cuore e che si riscontra in questi pazienti con un?incidenza annua pari al 10%.
    Alla luce di questi dati nella pratica clinica l?utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido si è reso indispensabile laddove l?utilizzo di un regime dietetico controllato a basso contenuto di colesterolo e la riduzione di eventuali ulteriori fattori di rischio cardiovascolare modificabili non sia stata sufficiente per mantenere i valori di colesterolemia entro i limiti consigliati e laddove non sia proponibile l?utilizzo di uno schema alternativo di terapia antirigetto.
    Nei pazienti con infezione da HIV, a seguito dell?introduzione della HAART (terapia antiretrovirale di combinazione ad alta efficacia), è frequente l?insorgenza di dislipidemia indotta dai farmaci antiretrovirali che, nel tempo, può contribuire ad un aumento dell?incidenza di eventi cardio-vascolari, sviluppabili anche in giovane età.
    Da studi di coorte prospettici, se pur non tutti concordi, emerge un rischio relativo di eventi ischemici vascolari pari a circa 1.25 per anno con incremento progressivo e proporzionale alla durata di esposizione alla terapia antiretrovirale. La prevalenza di dislipidemia nei pazienti HIV positivi è variabile in rapporto al tipo di terapia antiretrovirale, comunque è intorno al 25% per la colesterolemia e oltre il 30% per l?ipertrigliceridemia (indotta in particolare dall?interferone).
    Alla luce di questi dati, nella pratica clinica l?utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti con infezione da HIV in trattamento antiretrovirale si è reso necessario, laddove la riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare "modificabili" non si riveli sufficiente a mantenere i valori di colesterolemia e trigliceridemia entro i limiti presenti nel box e laddove, per motivi clinici e/o virologici, non sia sostituibile la terapia antiretrovirale in atto. In questi casi si possono utilizzare statine di 2° livello in eventuale associazione con gli omega 3.
 







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